Онкологические препараты, содержащие в качестве активного компонента золедроновую кислоту, относятся к лекарствам последнего поколения, предназначенным для улучшения качества жизни пациентов. Несмотря на хорошие результаты, полученные в процессе лечения множества больных, препарат следует принимать только по рекомендации лечащего врача.
Состав и форма выпуска
Состав и форма выпуска
Помимо моногидрата золедроновой кислоты в дозировке 4 мг (латинский рецепт — Acidum zoledronicum), препарат содержит в виде вспомогательных элементов — 5,5 водный цитрат натрия и маннит. Активное вещество представляет собой кристаллический порошок белого цвета, имеющий плохую растворимость в воде и хорошую в гидроксиде натрия (NaOH).
Медикамент имеет одну форму выпуска — стеклянный флакон 5 или 10 мл на одну упаковку. Раствор без запаха, не имеет цвета. Для стационарной терапии выпускают коробки с 40 флаконами. Препарат следует оберегать от воздействия прямых солнечных лучей и хранить при комнатной температуре (не выше 25 градусов). Срок годности лекарства при условии, что флакон не открывали — 2 года, вскрытый инъекционный раствор должен храниться не более суток при холодной температуре.
Фармакологическое действие
Золедроновая кислота относится к бисфосфонатам, которые оказывают избирательное селективное действие на костную ткань, ингибируя активность остеокластов и препятствуя высвобождению кальция. Вещества этого класса (бисфосфонаты) похожи по своим основным свойствам с минерализованными костными волокнами, что может частично объяснить селективность действия препарата, при этом на сегодняшний день механизм угнетения костной резорбции не до конца понятен.
Противоопухолевое свойство обусловлено не только блокированием костных макрофагов и препятствованием фагоцитоза, но и индуцированием апоптоза остеокластов. При гиперкальциемии, спровоцированной злокачественной опухолью, золедронат ускоряет выведение кальция и фосфора из организма, а также снижает их уровень в крови.
Клинические исследования, проводившиеся при участии 185 добровольцев, показали, что скорость введения инъекционного раствора влияет на вероятность возникновения побочных эффектов, в числе которых различные патологии печени и почечная недостаточность. При увеличении длительности процедуры введения с 5 до 15 минут риск негативных реакций значительно снижался.
Нормализация уровня кальция в крови происходила, в большинстве случаев (у 88% пациентов), через 10 дней после первых инъекций. При этом зафиксирована наиболее эффективная концентрация действующего компонента — 4 мг, повышение дозировки до 8 мг не оказывало дополнительного терапевтического эффекта на здоровье больного, зато приводило к появлению гепатотоксическим и нефротоксическим эффектам.
Пациентам, имеющим костные метастазы, обильные опухоли (в том числе рак предстательной железы, миеломную болезнь и рак молочной железы), препарат вводился на протяжении 9, 12 или 15 месяцев в зависимости от патологии ежедневно в дозировке 4 мг. Зафиксировано уменьшение риска возникновения вторичных осложнений костной системы (33% у пациентов, проходящих терапию золедронатом, 44% , без прохождения таковой), а также других негативных эффектов типа болевого синдрома или частых переломов.
Концентрация препарата в крови резко увеличивается после начала инфузии, C-max наблюдается в конце введения инъекции, после чего происходит трёхфазное снижение концентрации в сыворотке крови. Показатели связываемости с белками крови — от 22% до 40%. Золедронат угнетает активность ферментов семейства P450, в результате чего не подвергается метаболическим процессам.
Вывод из организма осуществляется при помощи почек в три фазы: в первых двух этапах вещество выводится из гемоциркуляции с периодами полувыведения 14 минут и 70 минут, длительность третьего этапа выведения — 146 часов. Препарат не накапливается в организме при повторных введениях с интервалом в 28 дней. Показания общего плазменного клиренса — в районе 2,54 — 7,54 л/ч.
После первых суток концентрация препарата в моче составляет от 23% до 55%, оставшееся вещество высвобождается значительно позже, так как происходит его связывание с костной тканью. В кале выводится не более 3%.
Показания к применению
Селективное воздействие бисфосфоната на костную ткань позволяет его использовать как вспомогательный компонент терапии различных тяжёлых патологий. Также препараты на основе золедроновой кислоты могут применяться для облегчения диагностики в некоторых случаях. Основными показаниями по применению являются:
- Остеопороз и его разновидности, в том числе сенильный и постменопаузный остеопороз для повышения минеральной плотности костных тканей, а также его профилактика у больных остеопенией.
- Наличие остеолитических очагов, а также множественная миелома.
- Гиперкальциемия, возникшая на фоне роста злокачественных опухолей.
- Остеолитические, смешанные, остеобластические костные метастазы новообразований (показана комплексная терапия).
- Снижение риска компрессии головного мозга, переломов, а также снижение потребности хирургических вмешательств и лучевой терапии.
- Деформирующий остеит.
- Лечение отдельных последствий после приёма глюкокортикостероидных препаратов (в том числе и вызванный ими остеопороз).
Помимо этого, препарат может использоваться для оценки степени тяжести поражения костей больного, если патология не относится к онкологическим заболеваниям. Геронтологическая медицина также часто применяет медикаменты на основе золедроната, так как они способствуют дифференциации (делению) стволовых клеток, играющих важную роль в предотвращении дегенеративных патологий костных тканей.
Основные противопоказания
Стандартным противопоказанием для приёма препарата является индивидуальная непереносимость и повышенная чувствительность к компонентам лекарства (в том числе и к бисфосфонатам). Приём также запрещён для лиц младше 18 лет, так как безопасность медикамента для этой возрастной группы клинически не установлена. К списку необходимо добавить следующие факторы:
- гипокальциемия, а также другие тяжёлые нарушения минерального обмена,
- тяжёлая почечная недостаточность (при показателях креатинового клиренса меньше 30 мл/мин),
- беременность и период грудного вскармливания.
- гипокальциемия, а также другие тяжёлые нарушения минерального обмена,
- тяжёлая почечная недостаточность (при показателях креатинового клиренса меньше 30 мл/мин),
- беременность и период грудного вскармливания.
Возможными ограничениями для приёма медикамента являются патологии печени (отсутствуют данные о фармакокинетике активного компонента), тяжёлая дегидратация, непереносимость нестероидных противовоспалительных средств, одновременное течение бронхиальной астмы и полипоза носа, а также сопутствующие онкологические заболевания и перенесённая химиотерапия.
Побочные эффекты
В большинстве случаев золедроновая кислота и препараты на её основе хорошо переносятся пациентами, при этом характер негативного отклика организма на введённое лекарство зависит от патологии, а также от общего состояния самочувствия больного.
В результате клинических исследований у некоторых пациентов наблюдались так называемые симптомы острой фазы, в числе которых были гриппоподобный синдром, общая вялость и слабость, мышечные боли и озноб. Подобная симптоматика отмечалась у 44% пациентов, находившихся под медицинским наблюдением, после нескольких дней симптомы прекращались сами собой. За время исследований встречались следующие побочные эффекты:
- ЦНС. Парестезия, возникновение головных болей, синдрома вертиго и головокружения, расстройство (извращение) вкуса, повышение чувствительности зубов, сонливость, нарушения сна, тремор и судорожные реакции. В некоторых случаях — тетания и кинестезия. Редко — инсомния, депрессивный синдром, спутанность сознания, возбуждение.
- ЖКТ. Появление тошноты, позывы к рвоте, частая диарея либо запор, абдоминальный болевой синдром, стоматит, диспепсия.
- Мочевыделительная система. Дисфункция почек, возникновение протеинурии, гематурии.
- Дыхательные пути. Интерстициальные болезни лёгких, кашель, одышка, диспное, а также появление бронхоспазмов.
- Сердечно-сосудистая система. Резкие перепады давления, аритмия, брадикардия, циркуляторный коллапс, фибрилляция предсердий (при наличии в анамнезе сопутствующих патологий).
Проблемы в органах
Чаще всего пациенты жаловались на лихорадочные симптомы, а также на болезненные ощущения в месте инъекции (включая зуд, последующее раздражение кожи и другие побочные эффекты). Золедроновая кислота в отдельных случаях может вызвать у больного гипомагниемию, гипофосфатемию, а также увеличение концентрации мочевины и креатинина в плазме крови. Возникают проблемы и в других системах и органах:
- Кроветворение и лимфатическая система. Тромбоцитопения, лейкопения, анемия, панцитопения (в редких случаях).
- Органы зрения. Нечёткость зрения, конъюнктивит, увеит, эписклерит.
- Иммунная система. Появление гиперчувствительности, ангионевротических отёков. В отдельных случаях зафиксировано возникновение анафилактического шока.
- Кожные покровы. Повышенное потоотделение, сопровождаемое зудом. Редко — дерматит, дерматоз, псориаз, эриматозная и макулярная сыпь.
- Соединительная и костно-мышечная ткань. Частые появления боли в костях и суставах, ухудшение суставной подвижности, неврологические заболевания (миалгия, артралгия), судороги. Отмечались случаи возникновения остеонекроза челюсти, также встречался остеонекроз бедренной и тазовой кости у отдельных онкологически больных пациентов, перенёсших лучевую и химиотерапию.
Беременность и период лактации
- Кроветворение и лимфатическая система. Тромбоцитопения, лейкопения, анемия, панцитопения (в редких случаях).
- Органы зрения. Нечёткость зрения, конъюнктивит, увеит, эписклерит.
- Иммунная система. Появление гиперчувствительности, ангионевротических отёков. В отдельных случаях зафиксировано возникновение анафилактического шока.
- Кожные покровы. Повышенное потоотделение, сопровождаемое зудом. Редко — дерматит, дерматоз, псориаз, эриматозная и макулярная сыпь.
- Соединительная и костно-мышечная ткань. Частые появления боли в костях и суставах, ухудшение суставной подвижности, неврологические заболевания (миалгия, артралгия), судороги. Отмечались случаи возникновения остеонекроза челюсти, также встречался остеонекроз бедренной и тазовой кости у отдельных онкологически больных пациентов, перенёсших лучевую и химиотерапию.
Беременность и период лактации
Приём средств, содержащих золедронат, может оказать негативное влияние на внутриутробное развитие плода. Изучения на лабораторных животных выявили пороки развития скелета и внутренних органов у потомства крыс (дозировка, вводимая при исследовании, превышала рекомендованную суточную дозу в 2,4 раза в соответствии с массой тела животного).
Перед назначением препарата необходимо информировать о потенциальном вреде для плода, а также в случаях, если планируется беременность в период терапии. В последнем случае рекомендуется использовать надёжные контрацептивы на время лечения.
Данных о проникновении активного вещества в грудное молоко не имеется, однако известно свойство золедроната длительное время храниться в костной ткани до её окончательного выведения из организма, поэтому пациенткам, проходящим курс лечения, рекомендуется отказаться от грудного вскармливания.
Лекарственное взаимодействие
Любая комплексная терапия должна назначаться и контролироваться лечащим врачом. Одновременно с золедроновой кислотой могут быть назначены анальгетики, антибиотики, а также противоопухолевые лекарственные препараты. Изучены следующие взаимодействия при совместном приёме медикаментов:
- Сочетание золедроната с петлевыми диуретиками (на основе фурасемида, этакиновой кислоты, буметанида) может привести к гипокальцемии.
- Включение в терапию кальцитонина и аминогликозидов снижает уровень кальция в крови на длительный срок, поэтому во время терапии необходимо с осторожностью принимать эти препараты. Также при этом рекомендовано медицинское наблюдение за состоянием пациента.
- Сопутствующее применение бисфосфонатов повышают вероятность возникновения остеонекроза челюсти (это же относится и к применению ингибиторов ангиогенеза).
- Кальцийсодержащие растворы (в частности, раствор Рингера) фармацевтически несовместим с золедроновой кислотой.
- Препараты, оказывающие нефротоксическое воздействие. Возрастает риск нарушения функций почек.
Внутривенное введение препаратов типа Талидомида повышает нагрузки на почки. Пациенты, имеющие в анамнезе нарушения почечной функции, должны находиться под мониторингом показателей креатинина в крови для снижения риска возможного ущерба здоровью.
Особые указания
Гиперкальциемия, возникшая вследствие злокачественной опухоли, требует проведения дегидратации организма перед тем, как начинать терапию. Рекомендуется регулярно наблюдать за содержанием кальция, креатинина, магния, гемоглобина, гематокрита и фосфора в крови. Так как есть вероятность развития побочных эффектов со стороны ЦНС (головокружение, сонливость), пациентам на время приёма рекомендован отказ либо ограничения в следующих видах деятельности и бытовых моментах:
- вождение автотранспортных средств и управление механизмами,
- профессии, связанные с высокой психической нагрузкой, а также требующие повышенной концентрации внимания,
- посещение стоматолога при выраженной фобии, а также для инвазивных вмешательств, при этом гигиенические и диагностические процедуры полости рта не являются опасными.
- вождение автотранспортных средств и управление механизмами,
- профессии, связанные с высокой психической нагрузкой, а также требующие повышенной концентрации внимания,
- посещение стоматолога при выраженной фобии, а также для инвазивных вмешательств, при этом гигиенические и диагностические процедуры полости рта не являются опасными.
Случаи передозировки препаратом очень редки, симптоматика при этом схожа с превышением дозы других лекарственных препаратов (тошнота, боль в брюшной области, головокружение). Лечение передозировки должно проходить в медучреждении с введением глюконата кальция, сульфата магния и прочих средств.
Рекомендации к приёму
В силу строгих указаний относительно времени введения, а также специфических особенностей приготовления инфузионного раствора, процедуру должен проводить только опытный врач. В большинстве случаев за один приём вводится не более 8 мг препарата (чаще — 4 мг). Процедура длится минимум 15 минут при помощи капельницы, дозировка зависит от анамнеза больного, а также его самочувствия:
- При гиперкальциемии — 4 мг за один приём. Повторная процедура должна проходить не меньше, чем через неделю после первой инфузии. При слабой восприимчивости организма, а также в случае обострения болезни дозировку могут повысить до 8 мг. Интервал между приёмами определяет врач.
- При костных метастазах и миеломной болезни дозировка составляет 4 мг. Инфузию следует повторять раз в 3−4 недели, при этом общее время такой терапии может составлять около года. Помимо этого, согласно инструкции по применению, рекомендован приём кальциевых препаратов (перорально), витамин D и поливитамины.
- При почечной недостаточности на фоне других патологий. При показателях креатинового клиренса в 60 мл/мин, дозировка за одну инфузию должна составлять 4 мг. При меньших значениях (50,40 и 30 мл/мин) назначаются 3.5, 3.3 и 3 мг соответственно.
В период лечения золедроновой кислотой крайне важно пить много жидкости (для поддержания диуреза на уровне 2 литров в сутки). Пациенту настоятельно рекомендуется сообщать врачу о дискомфорте либо болевом синдроме в области паха или бёдер в связи с возможным риском получения неполного перелома бедренной кости.
Стоимость и аналоги
Золедроновая кислота (цена за 4 мг в среднем составляет около 2800 рублей за упаковку) является относительно недорогим препаратом в своей ценовой категории. При этом на сегодняшний день не так просто найти именно этот препарат — существует множество дженериков, имеющих общее действующее вещество. Их стоимость может варьироваться от 2000 до 20000 рублей. К наиболее распространённым дженерикам лекарства — практически все показания к применению аналогичны с оригинальным средством — относятся:
- Золерикс — препарат является, возможно, самым экономичным вариантом — от 1400 рублей,
- Верокласт — от 3500 рублей,
- Резокластин — за упаковку придётся отдать 4900 рублей,
- Золедрэкс лиофилизат — 5000 рублей,
- Резорба — около 6000 рублей,
- Зомета — 11000 рублей и выше,
- Акласта — 18000 рублей.
Полноценные аналоги с другим действующим веществом должен назначать врач в зависимости от анамнеза пациента. При остеопорозе, к примеру, могут быть назначены таблетки Алендон, Осталон, Аредиа, Остемакс и Фосамакс, которые оказывают на костную ткань схожий с золедроновой кислотой эффект. Памиред, Памиредин и Помегара могут употребляться в комплексной противоопухолевой терапии, а медикаменты типа Бандрона, Бонефоса и Бондроната оказывают благотворное влияние при гиперкальциемии.
Отзывы пациентов и врачей
Золедроновая кислота в онкологии — отзывы пациентов, в массе своей, это подтверждают —зарекомендовала себя как довольно эффективный препарат, который оправдывает затраченные средств. Больные отмечают значительное снижение болевых синдромов, а также, что немаловажно, редкое проявление серьёзных побочных эффектов.
Однако наблюдаются и некоторые негативные отзывы пациентов: золедроновая кислота дорого стоит, а вот улучшения состояния как не было, так и нет. Помимо этого, после капельницы высока вероятность появления лихорадочного и гриппоподобного состояния, о чём сказано в инструкции по применению. Подобные ощущения на фоне тяжёлой болезни также способствуют желанию выбрать более «спокойный» и переносимый вариант.
К сожалению, я получил практически полный спектр побочных эффектов после терапии с золедронатом. Сначала было облегчение — препарат хорошо снимает боль — однако потом у меня стали болеть почки, затем печень. Я бы не рекомендовал пользоваться этим лекарством, хотя, может быть это только у меня так.
Игорь, пациент
У меня остеопороз уже несколько лет. Несколько месяцев назад врач назначил мне препарат на основе золедроновой кислоты. Могу сказать честно — мне лучше! Из «побочек» у меня была разве что диарея и головная боль, а общее состояние изменилось в позитивную сторону. Могу дать совет: перед процедурой лучше выпить побольше воды, тогда и самочувствие будет лучше (но это тоже только с согласия врача).
Полина, пациентка
Испугалась цены, когда просматривала в интернете. Поискала аналоги — поняла, что зря я в начале пугалась. Пока не могу сказать ничего определённого о препарате, так как под капельницей была всего два раза, особого улучшения нет, но и жутких побочных эффектов, слава богу, тоже не испытала.
Елена, пациентка
Препараты на основе золедроновой кислоты очень эффективны. Однако сложно объяснить пациенту, что на последних стадиях рака мало какое лекарство сумеет нормальным образом подействовать. А так — я своим пациентам назначаю этот препарат строго по необходимости.
Владимир, врач
